人生就是博-尊龙凯时编者按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是一种极具恶性的内分泌系统肿瘤，其患者中位生存期仅为48个月。目前常规治疗方法的效果有限，许多患者往往因肿瘤的局部扩散导致窒息，或因远处转移而不幸去世。因此，深入探究ATC细胞外基质（ECM）信号异常活化的调控机制，对于寻求能够破坏肿瘤细胞生存“土壤”的治疗手段，具有重要意义。

研究背景

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，其发病率近年来持续上升。ATC作为甲状腺癌的一种稀有且极度恶性的亚型，其患者通常被分为IV期，并且中位生存期仅为3-7个月。目前尚无有效的方法可以延长患者的整体生存期。ATC的增长速度极快，并表现出高度的侵袭性，超过40%的患者发生远处转移，常因局部肿瘤扩张或远处转移引发窒息。

细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的重要组成部分，ECM的生物学和机械变化深刻影响肿瘤的侵袭性、转移能力、免疫逃逸及耐药性。ATC细胞能够显著重塑肿瘤基质微环境，因此，明确ECM在ATC中的重塑机制显得尤为紧迫。

CREB3L1的功能与影响

cAMP响应元件结合蛋白3（CREB3）家族的成员在内质网膜上发挥转录因子的功能。CREB3L1对蛋白质分泌及脂质代谢至关重要，且其异常表达被认为与多种癌症的恶性进展有关。之前的研究表明，CREB3L1在ATC中的胶原亚型基因表达中起着关键调节作用，而其确切作用机制仍未明确。本研究发现，CREB3L1不仅在ATC细胞的生长与转移中起着重要作用，还通过KPNA2转位进入细胞核，激活ECM信号，从而重塑ATC肿瘤的基质微环境。

研究成果

CREB3L1在甲状腺癌中的高表达与预后不良相关

研究显示，ATC组织中特别上调CREB3L1，其表达水平随着肿瘤分期加重而增加，且与患者的死亡风险显著相关。单因素分析显示，高CREB3L1表达的患者死亡风险显著高于低表达者。此外，在234例甲状腺癌组织的独立样本中，高表达的CREB3L1与短暂的无进展生存期有显著关联。

CREB3L1与ECM信号的相互作用

为了进一步探讨CREB3L1在ATC侵袭性表型维持中的角色，研究者发现CREB3L1的高表达与ECM信号及胶原信号的显著激活相关。当CREB3L1被敲除时，ATC细胞的侵袭能力显著下降，而CREB3L1的过表达则促进PTC细胞在基质胶下的侵袭能力。此外，通过斑马鱼模型明确了CREB3L1在ATC细胞转移能力中的关键作用。

主导ATC生长与进展的机制

CREB3L1的表达与ECM和胶原信号的活性高度相关，证明其在ATC细胞生长中的重要性。单细胞RNA测序的分析结果显示，CREB3L1在ATC中显著上调，并对ECM信号的活性形成正向调节。值得注意的是，CREB3L1的表达伴随着ECM和胶原信号的活性增加，这一现象在ATC的形成及生长过程中至关重要。

结论与展望

总的来说，CREB3L1作为ATC侵袭性的关键调控因子，其通过激活ECM信号与重塑肿瘤微环境，促进了肿瘤的生长和转移。这一发现不仅为理解ATC的发病机制提供了新视角，还可能为寻找新的治疗靶点提供重要线索。基于CREB3L1的这一功能，可以展开进一步的研究和临床应用，为患者提供新的希望。

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